• 药品从发现、开发到上市,整个过程漫长且代价高昂。考虑到许多靶标在这一漫长过程中的某个时间点失败,大型制药公司的每种新处方药的批准预算在 12 亿到 18 亿美元之间,不过一些小公司在 5 亿美元左右的小规模投资中也取得了成功。不管总体成本如何,这是一项重大的投资,平均需要 12 至 15 年左右才能推出成功的药物。在成千上万种进入 I 期临床试验并继续开发过程的化合物中,只有 10% 的化合物最终获得使用批准,因此该过程的效率很低,此数字甚至没有考虑在药物发现阶段完成的所有工作。

    一旦新的治疗药物成功推出,对经济和社会都有明确的价值。科研人员目前正在全面进行研究和开发工作,继续寻找新的治疗方法来支持越来越多的癌症、神经生物疾病、心脏病以及所有其他威胁人类健康的疾病的治疗。Bioline 有全系列的产品来支持药物开发以及从疾病特征分子筛选到克隆后进行功能测试的发现过程。

    早期药物发现阶段

    典型的药物发现和开发周期具有公认的阶段或时期。

    早期发现过程主要集中在明确和了解疾病及其相关机制;这项工作通常在临床研究或学术机构中完成。而鉴定潜在候选药物的过程可以在传统的大规模制药实验室中进行,也可在形成商业实体的小型独立实验室中进行(更多见),以利用潜在可行的候选药物。

    Bioline 提供一系列产品,涵盖单种试剂和靶向试剂盒,以及大规模检测板和经过全面验证的检测设计服务,旨在帮助更好地了解特定疾病通路,并帮助表征模型生物或分析组织样本。高通量测序产品有助于筛选和细查全基因组或疾病状态,而克隆试剂则有助于功能研究。按 ISO 13485 制造的产品支持从临床前阶段到临床试验阶段的过渡,为严格的监管目的提供所需的标准和质量。

    药物开发的最初研究阶段涉及了解所研究疾病的基本机制,并得出假设,即抑制或激活该机制中的一个元素将得出疾病状态的治疗结果。从这里,确定的靶标既可以测量,潜在的药物分子也可以到达该靶标。靶标可以是蛋白质、基因或 RNA,通常使用大规模的筛选和数据挖掘协助该过程的这个阶段。一旦确定了合适的靶标,就会进行彻底的验证。诸如基因敲除的技术和使用转基因动物模型使得研究人员能够研究受检靶标在疾病通路中的作用,以期充分了解靶标操纵对下游事件的影响。这不仅对于未来药物的最终疗效很重要,而且在安全性方面也很重要,这两个关键因素都可直接影响药物开发成功的几率。

    下一个发现阶段的重点工作是鉴定可与靶分子相互作用的化合物。该阶段被称为“靶点识别和先导化合物发现阶段”,通常涉及数百万具有生物活性化合物的高通量筛选,尽可能多地使用自动化操作来简化测试过程,以及使用虚拟筛选或化合物建模,以帮助缩小候选药物的范围。靶点识别和先导化合物合成过程是一个复杂的阶段,需要进行特定功能性检测工作,以便准确测量分子间的相互作用。化合物筛选识别潜在的靶点,化学程序旨在调整相互作用以提高靶点分子的特异性、效力或其他物理化学性质。一旦潜在靶点范围缩小,就可使用更特异的基于组织的筛选研究靶标相互作用的体内效应,并确保候选药物可以在完整的系统内起作用。先导药物合成工作旨在精简靶点系列,并通过研究化合物结构和活性,最大限度地提高成功候选药物的效力和特异性。然后通常通过动物模型对候选药物进行药代动力学/药效学研究,以了解剂量线性关系和代谢谱。然后将成功的先导化合物转入药物开发阶段。

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    药物发现与开发 - 挑战与成本

    从我们的知识水平和对疾病状态的了解程度开始,特别是对涉及许多遗传因素或生物学阶段和途径的复杂疾病(例如癌症)的了解程度,存在许多障碍和困难,导致药物开发过程的成功率很低。

    许多研究者确定,在开发有效的治疗方法之前,需要更好地了解疾病机制,而学术和临床研究领域的研究人员通常最适合提供这些重要的数据。此外,识别和了解患者群体中存在的表型异质性往往是候选药物成功或失败的关键。例如,药物使用的批准依赖于对患者群体进行分层的前期基因筛查。

    另一项挑战为生物标志物的使用,这些标志物是经常用于测量药物或治疗方案有效性的患者状态或病情的替代或间接指标。需要大量和昂贵的临床试验以确保选择的生物标志物可以可靠地预测患者群体的临床疗效,并且测量的结果是有意义的和可重现的。事实上,重现性是整个药物开发过程中的重要问题,要求使用有效的和有代表性的建模系统和活性检测。尽管经常使用动物模型,但这些系统的结果并不总是很容易转化为人体生物学指标,因此,可更精确地复制疾病微环境的基于干细胞的模型在该领域正受到青睐。

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    药物发现的技术和方法

    随着表观遗传驱动因素参与如此多的细胞过程,有许多应用可以研究各种 DNA 甲基化、组蛋白修饰或非编码 RNA 控制基因表达的机制。

    有许多不同的药物发现方法可以最大程度提高整个过程的效率。药物发现的传统方法主要是表型方法 - 监测受试化合物对组织、细胞或整个有机体的影响,以观察该分子如何修饰疾病表型。这种方法的问题是,人们往往未完全了解相互作用的机制,且受试化合物可能有多个靶点,往往对下游临床试验造成副作用。人们对深度测序和基因组时代的到来寄予厚望,希望能够更好地突出标靶和通路,以便于药物发现,并改善患者分层和加强临床开发项目。现在,随着测序成本的不断下降,该技术不仅在发现过程中更易于使用,而且经确定还可用于更有可能从治疗中受益的目标患者的伴随诊断。Bioline 为 Sanger 和下一代测序项目提供一系列序列制备和支持产品,以帮助药物开发过程和潜在诊断方法的开发。

    药物发现和开发的系统生物学方法利用生物信息学的发展和计算能力的提高,将构成基因组测序、生物功能数据库、微阵列数据和基因表达数据库的信息以及动力学和分子相互作用的复杂计算结合起来,创建出计算模型,从而可对大量的靶标和候选分子进行测试。这种方法利用了已经完成的大量研究,以期对海量数据有所了解 - 识别富集的基因集或通路图,根据基因表达谱对疾病进行分类或对患者进行分层,或尝试通过一系列的分析或反向因果推理假设来了解观察到的疾病状态基因表达标记的改变。从该虚拟模型中识别出候选药物后,可通过各种试验阶段对其进行测试。

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    环境研究

    存在 DNA 甲基化模式增殖的机制,但关于在细胞发育和分化过程中如何维持表观遗传的灵活性以及基于非 DNA 的表观遗传的了解还很少。

    减数分裂遗传甚至更具争议性;在哺乳动物的有性生殖过程中,表观基因组必须重新恢复到全能状态,为下一代的发育做好准备。鉴于此种体细胞表观遗传特征擦除,很难了解表观遗传改变如何才能跨代或通过减数分裂遗传。据报道,有趣的多代研究已经确定与环境暴露有关的后代中的特定表观遗传标记物和相关的表型特征,例如祖父母的饮食限制或毒素暴露,这表明可能确实存在跨代表观遗传作用。然而,该领域的许多研究都有争议,此类遗传的机制也未确定。我们的知识确实还存在很大不足,还需要坚持进行充满激情且谨慎的研究。

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